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Ugly Betty cuenta con la participación de numerosos artistas invitados, lo que le da aún más interés para los espectadores.

En esta primera temporada cuenta entre otros con Gina Gerhson (Cara a cara, Showgirls), Debi Mazar (Balas sobre Broadway, Cosas que nunca te dije), Lucy Liu (Los Ángeles de Charlie, Ally McBeal), Jerry O'Connell (Jerry Maguire, Crossing Jordan), Rita Moreno (West Side Story, Ley y Orden) y la propia productora de la serie, Salma Hayek.

Hayek -además de ser una enfermera en el culebrón al que la protagonista de Ugly Betty está enganchada- interpretará a Sofía Reyes, una nueva empleada de Mode que dejará a Daniel Meade (Eric Mabius) y a Betty Suárez (America Ferrera) muy impresionados.

También ha recibido Betty la visita de Angélica Vale, la actriz que dio vida a Lety, la protagonista de La fea más bella, que es la versión mexicana de Betty la fea.

En los nuevos episodios, que se están emitiendo actualmente en EE.UU., los cameos están adquiriendo una importancia relevante y ya han contado con la presencia de la diseñadora Vera Wang y de la archiconocida Victoria Beckham.

Otros que han pasado por el plató de la serie en la segunda temporada son James Van Der Beek (Dawson crece), Simon Cowell (American Idol, Factor X) y Eliza Dushku (Buffy).